Muito embora a diplomacia seja uma atividade muito antiga, e o seu uso em Portugal remonte aos tempos do Condado Portucalense, a primeira Secretaria de Estado vocacionada para os assuntos de Estado foi criada pelo Rei D. João IV após a Restauração. Através de alvará de 29 de novembro de 1643 foram criadas três secretarias: a Secretaria de Estado, a Secretaria das Mercês e Expediente e a Secretaria da Assinatura.

À Secretaria de Estado cabiam as matérias relativas a negociações (tratados, casamentos e alianças), à comunicação com estadistas estrangeiros sobre paz e guerra e ao envio de agentes diplomáticos para o exterior.

Mais tarde, no reinado de D. João V, a reorganização da Administração Pública, imposta pela experiência na primeira metade do séc. XVIII, traduziu-se (alvará de 28 de julho de 1736) na criação de três secretarias de Estado – a dos Negócios Interiores do Reino, a da Marinha e dos Domínios Ultramarinos e a dos Negócios Estrangeiros e da Guerra.

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Os Negócios Estrangeiros e da Guerra mantiveram-se juntos na mesma Secretaria até 1820 (excetuando uma efémera separação, de 6 de janeiro a 28 de julho de 1801). Uma portaria da Junta Provisória do Governo de 27 de setembro de 1820 determinou que os dois ramos da Administração Pública fossem distintos e entregues à direção de pessoas diversas. Esta separação foi confirmada definitivamente pela Carta de Lei de 12 de junho de 1822 e também por alvará de 30 de setembro de 1828.

Ao longo do tempo foram atribuídas à Secretaria de Estado dos Negócios Estrangeiros, através dos diplomas que regularam o seu funcionamento, as matérias que ainda hoje competem ao Ministério dos Negócios Estrangeiros.